维兰特罗关键手性中间体的合成工艺改进

维兰特罗(vilanterol)是由葛兰素史克公司研制的一种药效持久、选择性高的β2-肾上腺受体兴奋剂。临床上维兰特罗与吸入糖皮质激素(ICS)联用可以治疗慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[1-2]。在一代药沙美特罗(salmeterol)药效强、肺外不良反应小、耐受性小等基础上，维兰特罗起效更快，持续作用时间更长，选择性更高，在哮喘和COPD患者中的安全性和耐受性良好[3-6]。对于Ⅱ～Ⅳ级的COPD患者，维兰特罗是“COPD全球创议”推荐用药[7]。维兰特罗是手性化合物，在文献报道的维兰特罗合成工艺中，有一个关键的手性中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-唑烷-2-酮(化合物Ⅰ)。化合物Ⅰ的合成路线以水杨醛为起始原料[8]，如图1所示。

研究小组确定了利用课余时间开展英语演讲兴趣小组活动的形式，制定了学期内每两周一次，每次2学时的活动计划。参加活动的学生被分为5个小组，分别由5名教师指导。活动初期，教师通过给学生播放大学生英语演讲比赛光盘的方式，向学生介绍英语演讲的程序和礼仪。活动中期，学生在教师的指导下完成命题演讲、即兴演讲和问答三个板块的训练，并在训练过程中总结英语演讲的方法和技巧。活动后期，针对演讲比赛的全过程进行系统化练习，邀请在英语演讲比赛中成绩优秀的同学与小组成员进行交流并传授经验，鼓励小组成员积极参加各级各类英语演讲比赛。截止2014年1月，研究小组完成了英语演讲第二课堂活动的指导工作。

此合成路线存在以下缺点：(1)在2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(Ⅱ)和亚胺二羧酸二叔丁酯的反应中，收率较低，只有58%，同时亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯的价格比较昂贵，成本较高；并且在下一步反应中还要酸解掉一个叔丁氧羰基，原子利用率比较低。(2)使用了剧毒的手性唑硼烷作为催化剂，将化合物Ⅳ的羰基还原为S构型的羟基；手性唑硼烷催化剂不仅价格昂贵且对环境污染严重并无法回收利用，导致生产成本过高。(3)使用了氢化钠作为脱氢剂完成成环反应，氢化钠在反应过程中会释放出大量的热，而且它的储存条件苛刻，会造成工业生产安全隐患。2014年，Laurus 实验室[9]对上述合成工艺进行了改进，将氢化钠换成了叔丁醇钾。2016年，季宗德等[10]再次对此路线做出了改进，通过德尔宾反应引入伯氨基，然后用二碳酸叔丁酯进行氨基保护，采用廉价的乌洛托品降低了成本。但改进后的合成工艺中仍然使用了具有毒性的手性催化剂唑硼烷。

  

图1 目标化合物Ⅰ的合成路线Fig.1 Synthetic route of target compound Ⅰ

鉴于此，作者对目标产物Ⅰ的合成工艺进一步进行优化，以化合物Ⅱ为起始原料，先通过还原反应得到2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(Ⅵ)，再以邻苯二甲酰亚胺钾盐胺化，得到2-氨-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(Ⅶ)，然后化合物Ⅶ与N,N′-羰基二咪唑(CDI)成环得到目标产物的消旋体化合物Ⅷ，再以L-(+)-酒石酸拆分得到目标产物Ⅰ，合成路线见图2。

  

图2 改进后目标化合物Ⅰ的合成路线Fig.2 Improved synthetic route of target compoundⅠ

1 实验

1.1 试剂与仪器

硼氢化钠、邻苯二甲酰亚胺钾盐、水合肼(85%)、N,N′-羰基二咪唑(CDI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、甲醇、二氯甲烷(DCM)、石油醚，均为分析纯。

将2.0 g(6.97 mmol)化合物Ⅵ溶解在8 mL二氯甲烷中，加入1.4 g(7.56 mmol)邻苯二甲酰亚胺钾盐的异丙醇溶液，室温下搅拌过夜。反应完毕后用水和二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏得到2.2 g固体。将所得固体溶于10 mL甲醇中，加入0.5 mL水合肼(85%)，50 ℃反应3 h后，用水和二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，二氯甲烷和正己烷重结晶，得到淡黄色固体化合物Ⅶ1.3 g，收率80%。

1.2 合成方法

在化合物Ⅰ的合成中，需要一步胺化反应。文献报道的方法是使用亚胺二羧酸二叔丁酯作为胺化试剂，但是需要同时使用碳酸铯。这两种试剂成本较高，作者改用廉价且易反应的邻苯二甲酰亚胺钾盐和水合肼进行胺化，反应收率较文献的58%提高到80%。

手性化合物的合成有手性合成和手性拆分两种方法。文献报道的维兰特罗手性中间体化合物Ⅰ的合成为手性合成，主要采用不对称硼烷还原的方法，但是硼烷毒性较大且价格昂贵，而且在手性催化剂硼烷的合成中也会使用到手性拆分。作者采用手性拆分的方法，以L-(+)-酒石酸为手性拆分试剂对化合物Ⅷ进行拆分，得到化合物Ⅰ的ee值为90%。使用手性拆分不仅缩短了工艺路线，而且避免了剧毒、昂贵的手性催化剂硼烷的使用。

1.2.2 2-氨-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(Ⅶ)的合成

R-1005型旋转蒸发仪，郑州紫拓仪器设备有限公司；400 MHz型核磁共振仪，瑞士Bruker公司；WZZ-2S 型数字化自动旋光仪，上海精密科学仪器有限公司。

分布于长江南岸，主要由长江冲积物构成，次为河湖堆积物，厚度20～25 m左右，局部35m。堆积物具“二元结构”，上部黏土及粉质黏土，下部砂层及砂砾石层。由于受丘陵影响，呈窄长带状分布，平均宽度大于1 000 m，表面平坦，略向长江倾斜，坡降小于1‰。

将1.0 g(4.48 mmol)化合物Ⅶ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下加入0.7 g(4.97 mmol)CDI和催化量的DMAP，将反应液升温至回流。待反应完全后，用水和二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏得到油状物，二氯甲烷与石油醚重结晶，得到白色固体化合物Ⅷ0.9 g，收率76.6% 。1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ：7.12(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.78(d，1H)，5.68(brs，1H)，5.49(t，1H)，4.78(s，2H)，3.87(t，1H)，3.49(t，1H)，1.50(s，6H)。

1.2.3 5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-唑烷-2-酮(Ⅷ)的合成

如图3所示，符号主体是广告牌匾部分，可根据符号结构及几何特征来计算3个牌匾之间的位置关系。中心点与牌匾的垂直距离OD，是用三角形ABC边长BC的长度得到的。它有很明显的几何关系，如果将牌匾长度BC与柱体高度设定成一定比例关系（本文给定柱体高度H与牌匾长度BC 相等，也可以有其他的比例关系），BC、OD的长度就都可以确定下来。

对于文化的概念，众说纷纭。从一定意义上讲，文化体现为一种稳定的价值取向，并且影响其行为结果。这种渗入骨髓的自觉行为模式体现在特定的企业中，就构成了企业文化。可以从两个方面来理解。一方面企业文化就是老板文化，即经营者的理念追求、行为方式经过宣传教育潜移默化转变为员工的自觉行为，我们追求的就是在创新中超越，在超越中腾飞；另一方面表现为企业员工共同认可的基本价值观，通过对基本价值观的共识，形成员工自觉遵守的良好习惯并不断推动企业的健康发展，即称为企业员工文化。广汽研究院员工所追求的就是勤勉务实、开拓创新的企业文化与精神。

在0.6 g(3.98 mmol)L-(+)-酒石酸的甲醇溶液中，缓缓滴加0.5 g(2.01 mmol)化合物Ⅷ的甲醇溶液，滴加完毕后搅拌，回流反应1 h，冷却过滤得到固体，甲醇重结晶，得到白色固体化合物Ⅰ0.2 g，ee值为90%。

2 结果与讨论

2.1 手性拆分方法的选择

在含5.0 g(17.54 mmol)化合物Ⅱ[10]的15 mL甲醇中，分批加入0.7 g(18.50 mmol)硼氢化钠，待反应完全后，用水和二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏得到淡黄色粗品化合物Ⅵ2.9 g，未经处理，直接用于下一步反应。

1.2.4 (5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-唑烷-2-酮(Ⅰ)的合成

2.2 胺化试剂的选择

1.2.1 2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(Ⅵ)的合成

2.3 环化试剂的选择

文献报道化合物Ⅰ的合成是首先将化合物Ⅱ进行胺化、手性还原后再进行成环反应，在成环反应中需要使用氢化钠作为脱氢试剂，但是氢化钠遇水可放出自燃性气体，使得在中间体的生产与原料的存放中都危及到安全。作者改进了合成路线，先将化合物Ⅱ还原，再通过盖布瑞尔反应得到化合物Ⅶ后，利用CDI和DMAP成环得到消旋体Ⅷ，避免了使用危险试剂氢化钠。

3 结论

以2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮为原料，通过还原、胺化、成环和手性拆分得到了维兰特罗关键手性中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4 H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3-唑烷-2-酮。该合成方法克服了文献方法中用到剧毒催化剂、昂贵和危险试剂等问题，缩短了工艺路线，降低了生产成本与操作难度，为实现维兰特罗关键手性中间体的合成提供了新的方法和思路。

[76]Economic Survey of Burma, 1954, Rangoon: Superintendent, Union Govt Printing and Stationery, 1954, p.10.

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