Ⅲ期结直肠癌术后起始化疗的最适时间点荟萃分析

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在男性和女性肿瘤患者中，死亡率分别占据第三和第四位[1]。TNM分期在Ⅲ期以内的结直肠癌患者，根治性切除是治疗的基础，术后化疗(PAC)是标准化治疗手段[2]。目前研究显示，手术联合PAC等辅助手段，能显著提高结直肠癌患者的五年生存期，降低了术后复发的风险。术后及时化疗，可以清除肉眼不可见的肿瘤微病灶，能够有效抑制微转移灶的生长[3]。但是，有关PAC的最佳起始时间，与预后影响方面的报道相对较少。国外相关指南提示：术后首次化疗的时间间隔，最长不应超过12周[4]；2015年《中国结直肠癌治疗指南》建议：PAC等辅助治疗应在8周内进行[5]。治疗指南并没有提出，首次PAC的具体时间间隔，对于早期(<4周)、中期(4～6周)和晚期(6～8周)以及超出中国结直肠癌治疗指南建议范围的极晚期(8～12周)起始PAC，与患者的临床预后方面的对比，相关研究更少。国内外有关结直肠癌首次PAC的研究，大多数将时间间隔点定在8周，相关文献表明PAC间隔>8周，会导致总体存活率(OR)，无复发存活率(RFS)的下降[6-10]。但也有研究将时间间隔点向后推迟，定为术后12周，证明了起始PAC间隔>12周，并不会导致RFS的下降[11]。关于8周内起始PAC的研究，相关文献的报道结果同样层出不穷，有的证实时间间隔<7周，并不会有良好的OR和RFS[3]；而有的则证实时间间隔>6周，会造成5年OR预后不良[12]。本研究旨在利用荟萃分析的方法，尝试找出Ⅲ期结直肠癌患者术后起始PAC的最佳时间间隔点，并对起始PAC影响较大的术后并发症研究做进一步分析。

1 文献资料

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①所有的研究入选文献必须有明确的首次PAC时间间隔点或间隔时段。②所研究的对象必须为结直肠癌根治术后，病理诊断TNM分期为Ⅲ期[TxN(1-2)M0]的患者。③研究对象按照时间节点的不同，分为大于时间间隔组(实验组)和小于时间间隔组(对照组)，跟踪随访他们的预后。④纳入统计分析的文献有相应的预后测量指标，或有相应的术后并发症数据。排除标准：①首次PAC时间间隔点不明。②预后情况仅有生存曲线的研究，无相应数据统计。③术后并发症与PAC时间间隔之间无相关数据统计。

1.2 资料搜集 检索Cochrane Library，Pubmed，Web of Science以及中国知网(CNKI)数据库，时间限定为近10年(2008年1月至2017年10月)，筛选有关结直肠癌首次PAC的时间间隔，与临床预后或并发症相关的研究。检索词为“结肠癌”“直肠癌”“术后化疗”；英文“Colorectal Neoplasms”“Postoperative Period”“Adjuvant Chemotherapy”。为避免查漏文献，对入选文献进行二次扩大检索，将符合条件的参考文献纳入研究。分别由两名检索人员根据检索策略独立完成，最后共同讨论决定纳入的研究资料。

1.2.5 病房护理质量的管理,是护理管理的重点,护理质量的高低,取决于护理人员的人文素质和技术水平,更依赖于护理管理的水平和质量控制的方法。[2]病房护理质量的管理包括业务能力、执行能力,对安全的防范意识、协调能力方面。

1.3 文献质量评价 运用Review Manager5.3软件制作“偏倚风险图”和“偏倚风险总结图”，对于选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚进行偏倚风险评估，评估效应包括“低风险”“未知风险”和“高风险”。

1.3 统计分析方法 利用DPS 7.05数据处理系统对28个红小豆的主要农艺性状分别进行遗传变异、相关性和主成分分析[9]。

2 结 果

参考文献：

现行《民事诉讼法》第92条对公告送达的适用条件作了限制性规定，具体包括：一是一般只对下落不明的人适用； 二是在“穷尽”其他送达方式仍无法送达的情形下也可适用。[4] 对于这两点，目前法学理论界和实务界仍抱有较大争议。

  

图1 文献筛选流程及结果

[4] Alexander M， Blum R， Burbury K， et al. Timely initiation of chemotherapy: a systematic literature review of six priority cancers-results and recommendations for clinical practice[J].Intern Med J， 2017，47(1):16-34.

 

表1 纳入文献研究对象的特点

  

研究者年份患者例数原发肿瘤部位(结肠/直肠)性别(男/女)分化程度(高分化+中分化/低分化)化疗方案平均随访时间PAC起始时间间隔非延迟组/延迟组死亡数(非延迟组/延迟组)复发数(非延迟组/延迟组)术后并发症(有/无)并发症延期/无并发症延期延迟化疗的原因Czaykowskietal2011345结肠(345/0)181/164294/465-Fu+四氢叶酸60M8w234/11198/597/15NANANASarahetal2013165直肠(0/165)101/64NANANA8w110/55NANA107/24824/31术后并发症和二次入院Kangetal2013159结肠+直肠(NA)73/86NA5-Fu+四氢叶酸;FOLFOX;Xeloda41.5M/50.3M/47.4M2w:3～4w:5～6w72/54/3319/18/1537/19/14NANANADayetal2014209结肠(209/0)118/91126/835-Fu;奥沙利铂5Y8w102/10711/28NANANA开腹手术Bosetal20156620结肠(6620/0)3530/30904743/1877NANA8w5618/10021421/384NA255/6058128/796老年人,急诊手术,二次入院,吻合口瘘,治疗机构的变更Nachiappanetal201530836结肠+直肠(18306/12530)17809/13027NANA60M8w:8～10w:10～12w:12～14w:14～16w14644/7660/4527/2485/15208583/5083/2969/1611/983NA12258/185782130/2497老年人,无明显合并症,开腹手术,较低的社会经济地位Kimetal2015597结肠+直肠(NA)382/215546/515-Fu+四氢叶酸5Y8w566/31113/13163/19243/35418/13男性,直肠癌,术后并发症Sunetal20167794结肠(7794/0)3722/40725745/20495-Fu;奥沙利铂5Y44d4052/37421893/1797NANANA老年人,种族,Charlsonscore评分较高,未纳入医保,肿瘤直径较大者,住院时间较长,二次入院Jungetal2016252结肠(252/0)149/103NANANA33d190/62NANA32/22014/48麻醉ASAⅡ期、Ⅲ期;术后并发症,开腹手术张静等2016218结肠+直肠(143/75)121/97143/75FOLFOX2Y3w:3～8w118/10013/2020/34NANANAWassermanetal2015580结肠(580/0)313/267NANA5Y8w191/389NANA143/437110/279化疗方案(中心静脉置管型静脉化疗);术后并发症,肿瘤学咨询

注：5-氟尿嘧啶(5-FU)；5-氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂(FOLFOX)；希罗达(Xeloda)；Not Available(NA)

2.3 Meta分析结果

1.2.2.1 风险识别。由医护人员调查近些年来急诊护理期间出现投诉、纠纷等事件，掌握护理风险事件出现事件，一般护理高风险事件：吸痰护理、吸氧护理、压疮护理、感染护理、输液护理等，时刻注意高风险护理事件，并采取针对性风险管理。

2.3.1 纳入文献的质量评价 基于Cochrane的偏倚风险评价图，将8篇涵盖OS的文献进行了偏倚风险评估，所有的研究均为回顾性研究，将研究对象按照首次PAC间隔时间的不同分组；均未采用盲法，也未提及随机化隐藏方案，但对于预先申明的研究结果都做了详细报道；其中有4篇文献提及失访记录[7-8， 10， 14]。见图2、3。

  

图2 偏倚风险图(注：绿色为低风险偏倚，黄色为未确定风险偏倚，红色为高风险偏倚)

 

图3 偏倚风险总结图(注：绿色为低风险偏倚，黄色为未确定风险偏倚，红色为高风险偏倚)

2.3.2 PAC时间间隔与预后指标的研究

2.培训职责不清。培训方案对人事处、教务处、教师教学发展中心、二级学院、系（教研室）的培训职责界定不清或没有界定，培训管理无“主”，培训无法落地。

随着时代的不断发展以及多媒体技术的广泛应用，社会各界人士对远程教学的重视程度逐渐提高。多媒体的进步使得教学资源在网上的传播更加广泛，网络教育资源如何进行完善成为当前面临的主要问题。电大远程教育在传统应用的过程中主要使用电视、广播、录像等应用方式，虽然较传统教学而言十分新颖，但仍存在较多缺陷，在对光盘进行后期应用的过程中，不仅会出现内容不精的现象，还会使内容存在滞后性。随着网络的不断发展与普及，电大远程教育也迎来了教育的革命，不仅优化了教学方式，还完善了教学内容，并且学生在这一过程中还能够在平台中进行交流与互动。

2.3.2.1 PAC时间间隔与OS 8篇文献研究了不同的PAC时间间隔与OS的关系，文献来源的异质性较大，采用随机效应模型分析，结果显示以不同的PAC时间为界，OS会随着PAC的延长而明显下降，差异具有统计学意义。见图4。将这8篇文献按照肿瘤发生部位(结肠组4篇、结直肠组4篇)的不同分组，进行亚组分析，亚组间的异质性检验提示异质性较小。结果提示以不同的PAC时间为界，结肠组和结直肠组的OS均会随着PAC的延长而明显下降。见图5。同时，将PAC间隔点包含了8周的6篇文献独立分析，研究以8周为界，OS与PAC间隔之间的关系。结果显示以8周为分界，PAC时间间隔>8周，OS明显下降。见图6。

2.3.2.2 PAC时间间隔与RFS 4篇文献研究了不同的PAC间隔与RFS的关系，结果显示以不同的PAC时间为界，RFS不会随PAC的延长而下降，差异无统计学意义。见图7。

2.3.2.3 术后并发症与延期PAC 6篇文献报道了有关术后并发症与PAC时间间隔的关系，将研究对象按照是否出现术后并发症分组，分别统计有并发症延期PAC的例数和无并发症延期PAC的例数，结果显示术后并发症的出现，成为首次PAC延期的危险因素，见图8。

  

图4 以不同的PAC时间为界，PAC的延期与否与OS之间的关系

  

图5 以不同的PAC时间为界，以结肠组，结直肠组分组进行亚组分析，PAC的延期与OS的关系

 

图6 PAC 时间间隔以8周为界， PAC延期与OS的关系

  

图7 以不同的PAC时间为界，PAC的延期与RFS的关系

  

图8 术后并发症与PAC延期的关系

3 讨 论

Ⅲ期结直肠癌患者，PAC已经成为根治性术后延长生存率，降低复发风险的主要管理手段。关于首次PAC的时间间隔点，国外相关指南建议最长不超过12周，而我国则建议应在8周内进行。目前已有一定的研究表明，结直肠癌早期化疗有助于改善患者的临床预后。2010年Des Guetz等[17]将首次PAC间隔定在8周的8篇文献纳入Meta分析，报告了相似的结果，首次化疗延迟超过8周会导致较差的OS(RR=1.20)。2016年Dos Santos等[12]将首次PAC时间点分别定在6周和8周，证明了PAC>6周或>8周，5年的OS都会有所降低。2016年Alexander等[4]对7篇有关结直肠癌化疗起始间隔的文献进行了综合，结果提示行根治性手术的患者，建议4～8周行首次PAC。2016年Nachiappan等[23]建议根治术后无论有无二次手术，首次PAC都应当于8周内开始。甚至针对Ⅳ期已经有转移病灶的结直肠癌患者，有报道建议姑息性手术后，早期PAC能够明显改善患者预后：Yoshida等[18-19]分别于2011年和2012年，发表了有关Ⅳ期结肠癌肝转移和脑转移的病例报告，姑息性切除相关肿瘤转移病灶后，首次PAC起始于术后1周，未见明显化疗反应，且PFS分别达6个月和4个月；2013年Yoshida等[20]对5例Ⅳ期结直肠癌患者行姑息性手术后，在术后第7天行PAC，5例患者均无明显化疗反应，且平均PFS达10.3月。

但是，也有相关文献提示结直肠癌术后，超出既定时间范围的首次PAC，与不良预后之间的关联差异无统计学意义。2011年Czaykowski等[3]研究结果显示，首次PAC时间间隔超过8周，5年的OS和RFS均不会明显下降。2013年Yu等[11]将间隔定在12周，发现首次PAC时间间隔>12周，RFS仍然没有明显下降。2016年Olsen等[21]在研究挪威结肠癌术后人群中发现，49%的患者首次PAC延期>6周(当地指南建议首次PAC时间间隔最长不超过6周)，但是其相关的5年生存指标并没有明显改变。

本研究将PAC时间间隔点分为恒定间隔点8周和可变间隔点，各自独立进行有关的预后研究，并将对起始PAC影响较大的术后并发症，作为独立因素，纳入延迟相关风险的研究。我们发现以恒定间隔点8周为界，PAC的延期，是导致OS下降的危险因素(OR=1.75)。而以不同的时间间隔点为界，如2013年Kang等[13]研究了在6周内起始PAC与预后的关联，将PAC时间间隔分组为<2周、3～4周、5～6周，我们将>4周纳入延期组分析；2015年Nachiappan等[9]将PAC时间间隔分组为8周、8～10周、10～12周、12～14周、14～16周，对比了不同的分组间隔与预后的关联，我们将>12周纳入延期组分析；2016年张静等[5]研究了早期PAC<3周和3～8周之间的不同预后，我们将>3周纳入延期组分析。Meta分析后，发现以不同的 PAC 时间为界，OS同样会随着 PAC 的延长而明显下降(OR=1.55)，但RFS不会随之下降(P=0.10)。综合分析结果，以不同PAC时间为界，OS与RFS之间的矛盾，可能的原因有：①纳入RFS的研究较少，存在选择偏倚；②当某时间点在1篇文献中属于非延迟组时，在另1篇文献中则属于延迟组；③肿瘤所造成的预后，更多的可能是死亡而非复发。

异质性讨论中，将不同PAC时间间隔组对OS的研究，按照结肠组、结直肠组分组进行亚组分析，OS与整体研究相似，但异质性显著下降。敏感性分析中，若排除2015年Bos等[8]有关Ⅲ期结肠癌的大型临床预后研究，异质性显著下降，考虑到该研究可能与非肿瘤因素导致的不良预后关联较大。

控根技术是一种新型的育苗技术，其核心思路是通过科学的配方和管理来达到调通植物根系生长，从而缩短种苗培育时间，减轻田间管理的工作量。在实际应用的过程中，控根技术通常由育苗基质配方和辅助控根培育管理技术两个模块组成。随着我国农业和林业技术的不断发展，控根技术也在不断的完善中，并且在我国的林木种苗培育中发挥着越来越重要的作用。

总之，Ⅲ期结直肠癌患者根治性术后，首次PAC应在8周内进行。延期PAC对OS有不良影响，而对RFS影响较小。对术后并发症的合理化控制，是保证PAC按时进行的必要因素。

2.1 文献筛选流程 初检出相关文献336篇，其中Cochrane Library共检出文献50篇，Pubmed共检出文献62篇，Web of Science共检出文献208篇，CNKI共检出文献16篇。通过删除重复文献、综述、病例报告类文献后剩余302篇，进一步通过阅读标题和摘要筛检，初步筛选出16篇相关的临床对照研究，其中英文文献15篇，中文文献1篇。对16篇文献进行全文阅读，排除2篇无预后指标的文献，排除3篇预后指标为生存曲线，无法统计具体数据的文献，将剩余的11篇文献纳入荟萃分析。文献筛选流程及结果见图1。

[1] Malietzis G， Mughal A， Currie AC， et al. Factors implicated for delay of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer: a meta-analysis of observational studies[J].Ann Surg Oncol， 2015，22(12):3793-3802.

结直肠癌术后延期PAC的因素较多，如老年患者、急诊手术、化疗方案、肿瘤学咨询等[12]。针对术后并发症和首次PAC的研究，已有相关报道声称术后并发症导致的延期康复，是PAC推迟的危险因素[22]。本研究纳入了有并发症数据的6篇文献，Meta分析结果提示术后并发症会导致首次PAC的延期(OR=2.45)，其中2015年Bos等[8]将吻合口瘘列为单独的并发症研究，证明吻合口瘘显著增加了首次PAC延期。

[2] Hendren S， Birkmeyer JD， Yin H， et al. Surgical complications are associated with omission of chemotherapy for stage Ⅲ colorectal cancer[J].Dis Colon Rectum， 2010，53(12):1587-1593.

[3] Czaykowski PM， Gill S， Kennecke HF， et al. Adjuvant chemotherapy for stage Ⅲ colon cancer: does timing matter?[J].Dis Colon Rectum， 2011，54(9):1082-1089.

2.2 纳入研究特点 11篇文献合计47 775例患者(男26 499例；女21 276例)，最早的研究文献出版于2011年，最新的研究文献出版于2017年。纳入的11篇文献中，有8篇研究了不同的PAC间隔(其中5篇将PAC间隔定为8周)与生存预后之间的关系，这8篇文献均涵盖了OS的预后指标[3， 5， 7-10， 13- 14]，其中有4篇涵盖了RFS的预后指标[3， 5， 10， 13]。将8篇涵盖OS的文献，按照结肠组和结直肠组分类[3， 7-8， 14][5， 9-10， 13]，进行亚组分析，统计不同的预后结果，并进行亚组比较。有6篇文献纳入了术后并发症和PAC间隔研究[6， 8-10， 15-16]。各研究对象的临床特点见表1。

[5] 张静，陆晔，崔新华，等.术后早期化疗对Ⅲ期结直肠癌患者临床预后的影响[J].中国普通外科杂志，2016，25(4):492-496.

Atopic skin lesions were nearly healed after two-week treatment with Yupingfeng granules with 63.64%efficiency,which was significantly higher than that treated with placebo(31.82%,P＜0.01 by Wilcoxon Rank-sum test)(Figure 1,Table 1).

[6] Tevis SE， Kohlnhofer BM， Stringfield S， et al. Postoperative complications in patients with rectal cancer are associated with delays in chemotherapy that lead to worse disease-free and overall survival[J].Dis Colon Rectum， 2013，56(12):1339-1348.

[7] Day AR， Middleton G， Smith RV， et al. Time to adjuvant chemotherapy following colorectal cancer resection is associated with an improved survival[J].Colorectal Dis， 2014，16(5):368-372.

[8] Bos AC， van Erning FN， van Gestel YR， et al. Timing of adjuvant chemotherapy and its relation to survival among patients with stage Ⅲ colon cancer[J].Eur J Cancer， 2015，51(17):2553-2561.

[9] Nachiappan S， Askari A， Mamidanna R， et al. The impact of adjuvant chemotherapy timing on overall survival following colorectal cancer resection[J].Eur J Surg Oncol， 2015，41(12):1636-1644.

[10] Kim IY， Kim BR， Kim YW. Factors affecting use and delay (≥8 weeks) of adjuvant chemotherapy after colorectal cancer surgery and the impact of chemotherapy-use and delay on oncologic outcomes[J].PLoS One， 2015，10(9):e0138720.

[11] Yu S， Shabihkhani M， Yang D， et al. Timeliness of adjuvant chemotherapy for stage Ⅲ adenocarcinoma of the colon: a measure of quality of care[J].Clin Colorectal Cancer， 2013，12(4):275-279.

[12] Dos Santos LV， Faria TM， Lima AB， et al.Timing of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer[J].Colorectal Dis， 2016，18(9):871-876.

[13] Kang KM， Hong KS， Noh GT， et al. Optimal time of initiating adjuvant chemotherapy after curative surgery in colorectal cancer patients[J].Ann Coloproctol， 2013，29(4):150-154.

1.4 统计学方法 运用Review Manager5.3软件进行Meta分析，采用二分类变量Mantel-Haenszel法，随机效应模型，效应指标选择OR(比值比)进行分析，异质性检验I2<50%，P>0.10认为相关研究异质性较小；反之，则认为异质性较大，对相关文献进行亚组分析和敏感性分析，找寻异质性来源。以P<0.05为差异有统计学意义。

每一次繁花似锦的背后，都历经辛勤的付出和无私的奉献。2017年春季，她就隐隐约约感觉到自己的双膝时常作痛。那时，正是迎接国检的关键时期，她贴点膏药，吃点儿药，一直坚持到寒假。2018年开学初工作千头万绪，她又把自己的疾病置之脑后，常常工作到校园里只有她和门卫老师了，才拖着疲倦的身子步履蹒跚地走在回家的路上。春季，道路结冰，她艰难地走在路上，一不小心跌倒了，半月板严重受损，她只住了三天院，又一瘸一拐回到了工作岗位上……

[14] Sun Z， Adam MA， Kim J， et al. Determining the optimal timing for initiation of adjuvant chemotherapy after resection for stageⅡand Ⅲ colon cancer[J].Dis Colon Rectum， 2016，59(2):87-93.

[15] Wasserman DW， Boulos M， Hopman WM， et al. Reasons for delay in time to initiation of adjuvant chemotherapy for colon cancer[J].J Oncol Pract， 2015，11(1):e28-35.

[16] Jung YB， Kang J， Park EJ， et al. Time to initiation of adjuvant chemotherapy in colon cancer: comparison of open， laparoscopic， and robotic surgery[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A， 2016，26(10):799-805.

[17] Des Guetz G， Nicolas P， Perret GY， et al. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis[J].Eur J Cancer， 2010，46(6):1049-1055.

其次，这部小说的结构也具有一定的象征意义。福斯特在写作这部小说时，将隐喻和转喻两种修辞手法糅合于整部小说的结构中，因此，《印度之行》这部小说就具有了双重结构。《印度之行》这部小说结构包括表层结构和深层结构，小说的表层结构是直线型的，这种结构形式能够促使小说情节按照时间顺序发展；小说的深层结构是循环型的，这种结构形式能够深化小说的主题，揭示其主题思想。

[18] Yoshida Y， Hoshino S， Shiwaku H， et al. Early start of chemotherapy after resection of primary colon cancer with synchronous multiple liver metastases: a case report[J].Case Rep Oncol， 2011，4(2):250-254.

[19] Yoshida Y， Hoshino S， Miyake T， et al. Early start of chemotherapy after resection of brain metastasis from colon cancer with synchronous multiple liver metastases[J].Case Rep Oncol， 2012，5(2):290-295.

应计盈余管理。虚拟变量。采用修正琼斯模型 （Dechow等，1995［26］） 计算操控性应计，应计盈余管理的计算模型如下，先将模型 （1）分年度分行业回归，再将估计出来的回归系数带入模型 （2）。

[20] Yoshida Y， Hoshino S， Aisu N， et al. Pilot study of the early start of chemotherapy after resection of primary colorectal cancer with distant metastases (Pearl Star 01)[J].World J Surg Oncol， 2013，11:39.

[21] Olsen F， Uleberg B， Jacobsen BK， et al. Norwegian patients with colon cancer start their adjuvant therapy too late[J].Tidsskr Nor Laegeforen， 2016，136(1):27-31.

[22] van der Geest LG， Portielje JE， Wouters MW， et al. Complicated postoperative recovery increases omission， delay and discontinuation of adjuvant chemotherapy in patients with Stage Ⅲ colon cancer[J].Colorectal Dis， 2013，15(10):e582-591.

[23] Nachiappan S， Askari A， Mamidanna R， et al. Initiation of adjuvant chemotherapy within 8 weeks of elective colorectal resection improves overall survival regardless of reoperation[J].Colorectal Dis， 2016，18(11):1041-1049.

美国核管会(NRC)2018年9月17日宣布批准为印第安角2号和3号机组换发运行许可证，允许这两台机组延寿20年，即可分别运行至2024年4月30日和2025年4月30日。