非酒精性脂肪肝进展期纤维化的诊断进展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD) 是一种除酒精、遗传等其他明确肝损伤因素外，以肝细胞内脂肪沉积为主要病理特征的临床综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL )、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH) 、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化、肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。目前的研究表明，非酒精性单纯性脂肪肝是一种随着时间变化伴/不伴非常缓慢的组织进展的疾病，而NASH可能会进展为肝纤维化和肝硬化[2-4]，进展期纤维化与肝硬化有进展为肝细胞癌、食管胃底静脉曲张的风险，需要长期监测。因此，对未来并发症风险较高的患者必须尽早有效的更密切的监测。目前主要检测方式包括各种无创肝纤维化评分模型及无创检查技术，如：NAFLD纤维化评分(NAFLD Fibrosis Score，NFS) 、BARD评分、瞬时弹性成像、声辐射力脉冲成像等。此文就目前NAFLD进展期纤维化诊断方法作一综述。

一、无创肝纤维化评分模型

(一).非酒精性脂肪性肝病进展期肝纤维化的临床危险因素 临床危险因素包括男性、白种人、糖尿病、肥胖和天冬氨酸转氨酶(Aspartate transaminase,AST)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT)上升的水平[5]。但是，ALT水平与NASH的纤维化相关性较差。在一项有222例NAFLD患者的研究中，23%的病人ALT正常，进展期肝纤维化病人的比例与那些ALT正常和升高患者的比例相差不大[6]。AST在进展期纤维化中有更佳的预测价值。在早期的一些有关NAFLD的研究中，AST/ALT比值>1被认为是与进展期肝纤维化相关[7]。另一个包括AST的检测是AST∶血小板比值指数(AST platelet ratio index，APRI)[8]，在NAFLD患者中排除进展期纤维化的阴性预测值为94%。与纤维化有关的另一个实验参数是血清铁蛋白。在一项经过脂肪肝活检证实为NAFLD的628例患者的研究中，血清铁蛋白升高(>1.5×ULN)与NASH的诊断、进展期肝纤维化发展有关[9]。

(二)NAFLD纤维化评分(NAFLD Fibrosis Score，NFS) NFS是基于年龄、BMI、患有糖尿病或空腹血糖受损、AST/ALT比值、血小板计数、白蛋白共六项临床常规参数(NFS = -1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损/糖尿病(是=1,否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板计数(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl))[10]。评分小于-1.455具有较高的阴性预测值排除进展期纤维化(3～4级)，而评分>0.676时可以预测进展期肝纤维化。在这两者之间范围内，患者需要进行肝活检，因此可避免至少75%的肝活检[10]。一项从2000年开始的荟萃分析，检测NASH患者进展期肝纤维化的NFS的AUROC、敏感性和特异性为0.85(0.80～0.93)，0.90(0.82～0.99)，和0.97(0.94～0.99)[4]。NFS已经被美国指南批准作为进一步研究排除低危人群的筛选[3]。

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(三)BARD评分 BARD评分是一个用来排除NAFLD患者存在进展期肝纤维化的简单评分。它是基于三个变量组合的加权总和(BMI=28代表1分，AST/ALT比值=0.8代表2分，糖尿病是1分)。该研究结果显示，若BARD评分>2分的患者确定进展期肝纤维化的风险比为17倍(CI：9.2～31.9)，且阴性预测值为96%[11]。

对于NAFLD患者中使用瞬时弹性成像的主要缺点是由于高BMI和/或向心性肥胖患者无效的测量导致的高失败率[25]。使用标准(M型)探针的失败率在14%～17%[25-26]，但使用XL探头可改善到<2%[26]。在M和XL的比较研究表明，XL探头的硬度值较m-probe低1.7±2.3 kPa[24]。因此，XL探头建议使用单独的界限值[19]。

这些指标是否适合临床应用尚存在一定争议，这些分数用来排除进展期纤维化都有很高的阴性预测值 [19-20]。专有的测试和更复杂的模型在日常临床实践不方便，而NFS，BARD评分和FIB-4指数的计算很容易再获得。目前美国的指南，推荐NFS[3,20]，同时BARD结合FIB-4指数被更多人接受[21]。

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(六)增强肝纤维化组合分数(ELF) 现在，有更多的与细胞基质相关的分数。Guha等[14]开发的“增强肝纤维化组合分数”(Enhanced Liver Fibrosis panel)，由基质金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP 1)、透明质酸(HA)和III型前胶原氨基端肽(p3np)组合而成。ELF区别重度纤维化的AUC为0.90。NFS的变量(年龄、BMI、患有糖尿病或空腹血糖受损、AST/ALT比值、血小板计数、白蛋白)+ELF评分可以提高ELF的诊断绩效，AUC可以达到0.98，但这些结果需要更大规模的研究来证实。

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亚当斯等[18]比较了几种分数的性能并得结论：复杂的评分(NFS、FibroTest，Hepascore)优于简单的评分(BARD评分)。然而，在大多数研究中，所有基于生化参数的分数确定显著纤维化(F2-4)准确性都不高，阳性预测值低于90%，而排除晚期肝纤维化(F3-4)的准确性更好。

瞬时弹性成像(TE；FibroScan)最初被用于慢性丙型肝炎患者肝纤维化的评估,与METAVIR纤维化分级有良好的相关性[22]。FibroScan探针产生的低频(50 Hz)弹性剪切波传播通过肝组织。通过测量剪切波的速度，速度与组织硬度直接相关，与纤维化阶段有关。瞬时弹性成像具有快速、简便、安全、操作简单等特点。TE已经在几项研究NAFLD患者中评估[23-27]。一项荟萃分析中，Fibroscan在检测NASH患者中进展期纤维化的AUROC、灵敏度和特异性分别为0.94(0.90～0.99)，0.94(0.88～0.99)和0.95(0.89～0.99)[4]。在另外一项荟萃分析中，瞬时弹性成像排除晚期纤维化的AUROC为0.84～1.00[27]。它具有较高的阴性预测值和适度的阳性预测值，表明在肝活检的决策问题上是一个有效的筛查方法。在不同的诊断中，排除进展期纤维化的界限值也不同。在非酒精性脂肪肝病中，肝硬度大于7.9 kPa(M探针，XL探针为7.2 kPa)，是出现进展期纤维化的界限值，需考虑进行肝活检[23]。

(七)Hepascore评分 Hepascore评分是在慢性丙型肝炎中开发出来的另一个组合分数，其中包括六个变量(年龄、性别、α2巨球蛋白、透明质酸、胆红素、γ-谷氨酰转移酶)[15]。Hepascore比BARD评分和APRI更准确，但与FIB-4评分相差不大[15]。Hepascore=0.5分提示为显著纤维化(METAVIR=F2)的阳性预测价值为87%～88%；<0.5分的阴性预测价值为95%～98%来排除进展期纤维化；<0.84分的阴性预测价值为94%～98%来排除肝硬化。

(五)NIKEI 一种新的基于年龄、AST、AST/ALT比值、总胆红素的无创性评分。The non-invasive Koeln-Essen-index (NIKEI) 与FIB-4指数相对比[13]，NIKEI的 AUROC=0.968相较于FIB-4指数的AUROC=0.929稍微高一点。作者认为，NIKEI可以可靠地排除非酒精性脂肪性肝病患者进展期纤维化，特别是与FIB-4指数结合的情况下。NIKEI=0.2294的阳性预测值为67%，NIKEI=0.0535阴性预测值为89%。

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二、瞬时弹性成像(transient elastography,TE)

(八)其他 专家们还研发出一些专有的组合评分用来评估在NAFLD纤维化。第一，FibrometerTM- NAFLD包括七个变量(年龄、体重、血清铁蛋白、血小板、AST、ALT、空腹血糖)。预测进展期纤维化的AUROC优于NFS，然而预测肝硬化的准确性相差不大[16]。第二，FibrotestTM，这是基于年龄、性别、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1、结合珠蛋白、和α2-巨球蛋白，具有类似FibrometerTM- NAFLD的性能 [17]。

(四)FIB-4指数 FIB-4指数是根据患者年龄、AST、ALT、血小板计数计算的{FIB-4=年龄(岁)×AST (IU/L)/[血小板计数指数最先是在丙型病毒性肝炎和HIV中使用的，但在一项有541例NAFLD患者的队列研究中已经验证，同时与其他非侵入性指标相比较[12]。在此项队列研究中，FIB-4优于NFS和BARD。FIB-4指数=2.67的阳性预测值为80%，及FIB-4指数=1.30有90%的阴性预测值来诊断进展期纤维化。

卡斯特拉等[19]在上述对比研究中建议血清标志物和弹性成像序贯使用来预测纤维化的严重程度并帮助决定谁需要进行肝活检来纤维化分期。首先，在疑似NAFLD患者进行NFS评分，AASLD及EASL指南中均推荐[3.20]。评分在-1.455至0.676之间的患者，进一步评估瞬时弹性成像。m-型探针 TE值<7.9 kPa(XL探针<7.2 kPa)排除进展期纤维化的阴性预测值为89%～95%。这些病人可以在初级医疗中心进行管理。然而，m-型探针 TE值>9.6 kPa(XL探针>9.3 kPa)证实为进展期纤维化的阳性预测值为72%[19]，此类病人需进行内镜及超声检查筛查食管胃底静脉曲张及肝细胞癌。因此，应用该算法，NFS值在-1.455～0.676之间且FibroScan值在7.9～9.6 kPa之间(7.2～9.3 kPa，XL探头)的患者需要进行肝活检[19]。

三、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)

声脉冲辐射力成像(ARFI)是采用短程的声脉冲产生的剪切波，穿透组织并产生组织位移反应组织的硬度。刘海霞等[28]进行了一项系统回顾及荟萃分析，总结ARFI探测进展期纤维化敏感度为80.2%(95% CI: 0.758～-0.842;P=0.0000)，ARFI检测进展期纤维化特异度为85.2%(95% CI: 0.808～-0.890,P=0.1617)。

四、磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)

磁共振弹性成像(MRE)的基本原理是利用磁共振成像技术检测体内的组织或器官在外力的作用下产生质点位移，并通过运动敏感梯度获得磁共振相位图像，以此为基础通过对弹性力学的逆行求解，得出组织或器官内部各点的弹性系数的分布图(即弹性图)，并以组织或器官的弹性力学参数作为医学诊断依据。该技术可用于常规磁共振成像系统的硬件和软件的附加。在102个活检确诊的NAFLD患者的前瞻性研究中，MRE预测晚期肝纤维化有较高的准确率(AUROC为0.957)[29]。MRE技术较其他无创检查耗时更长且具有较高的成本；因此，它尚未在临床实践中应用。

五、结论

NAFLD是世界范围内最常见的肝脏疾病之一，且发病率呈越来越高的趋势。非酒精性脂肪肝与肝相关的心血管事件和死亡率增加相关，NASH和进展期纤维化的风险是最高的。因此需要早期发现进展期纤维化(F3)、长期监测，筛查血清标志物(NFS、BARD评分或FIB-4指数)或基于肝脏硬度测量的非侵入性的成像技术(瞬时弹性成像、磁共振弹性成像)排除进展期纤维化。通过这些测试，患者没有进展期纤维化的风险可以被排除在外，需要进行肝活检可以被最小化。有风险的NAFLD患者(例如患有2型糖尿病和/或肥胖)也应该制定相应的评分标准识别显著的肝纤维化。Jérme Boursier[30]等对以上八个临床生化指标评分与FibroScan横断面比较中，发现FibroScan和FibroMeter是非酒精性脂肪肝的肝纤维化无创评价中两个最精确的测试，但进一步扩大样本来比较各个评分标准及FibroScan的价值仍是今后研究的重要方向。

参 考 文 献

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